Mometazon i desloratydyna w farmakoterapii alergicznego nieżytu nosa | Odetchnij Spokojnie

Mometazon i desloratydyna w farmakoterapii alergicznego nieżytu nosa

Pobierz artykuł w PDF

Streszczenie

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest chorobą zapalną nosa o podłożu immunologicznym, która zaburza w istotny sposób jego fizjologiczne funkcje, a także prowadzi do licznych powikłań, takich jak zapalenie zatok czy zapalenie ucha.

Farmakoterapia ANN opiera się na stosowaniu takich leków jak: glikokortykosteroidy (GKS), leki przeciwhistaminowe (H1-blokery), leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki obkurczające naczynia błony śluzowej nosa, bromek iptratropium.

Wytyczne polskie i zagraniczne zwracają uwagę na konieczność leczenia ANN w sposób kompleksowy, a nie tylko objawowy. Przywrócenie prawidłowych funkcji błony śluzowej nosa jest możliwe m.in. po przepłukaniu jam nosa, podaniu donosowym GKS (np. mometazonu) oraz podaniu doustnym leków przeciwhistaminowych (np. desloratydyny).

Mometazon jest GKS, który wyróżnia się przede wszystkim minimalną dostępnością biologiczną po podaniu donosowym (< 0,5%), najniższym wiekiem rejestracji (pow. 3. roku życia) i szybkim początkiem działania. Desloratydyna jest natomiast nowoczesnym lekiem przeciwhistaminowym II generacji, pozbawionym m.in. działania sedacyjnego, kardiotoksycznego, a liczne badania kliniczne potwierdzają jej skuteczność i bezpieczeństwo zarówno u pacjentów dorosłych, jak i pediatrycznych. Ponadto lek nie interferuje z CYP450 oraz glikoproteiną P, dzięki czemu nie powoduje istotnych klinicznie interakcji lekowych. (Farm Współ 2017; 10: 242-246)

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) może dotyczyć nawet 30% populacji świata (w Polsce do 36,08%) i aż 80% chorych na astmę, jest to zatem istotny problem zdrowotny, który wymaga wdrażania skutecznych metod leczenia [1].

Według rekomendacji ARIA (ang. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), jednej z ważniejszych organizacji zajmujących się tym zagadnieniem, ANN jest klinicznie jawną chorobą nosa, która pojawia się po ekspozycji na alergen w wyniku zależnego od przeciwciał immunoglobuliny E (IgE) zapalenia błony śluzowej tego narządu, co w efekcie prowadzi do jej nadreaktywności [2]. Jest to więc choroba zapalna o podłożu immunologicznym, która doprowadza do zaburzenia licznych funkcji nosa (m.in. nawilżanie powietrza wdychanego, ogrzewanie i oczyszczanie powietrza wydychanego, funkcja narządu węchu i miejsca reakcji immunologicznej) [3].

Co istotne, ANN na skutek pojawiających się powikłań (np. polipy nosa, zapalenie zatok obocznych nosa, wysiękowe zapalenie ucha środkowego) jest chorobą ogólnoustrojową, która wymaga złożonego postępowania terapeutycznego. Czas utrzymywania się objawów ANN (m.in. wyciek wodnistej wydzieliny, świąd, kichanie, blokada nosa) pozwala podzielić chorobę na postać okresową (objawy: < 4 dni w tygodniu lub < 4 tygodnie) oraz przewlekłą (objawy: ≥ 4 dni w tygodniu przez co najmniej 4 kolejne tygodnie).

Najczęstsze alergeny będące przyczyną postaci sezonowej to pyłki traw, drzew (np. leszczyna, brzoza) i chwastów. Za całoroczny alergiczny nieżyt nosa odpowiadają w głównej mierze roztocza kurzu domowego z rodziny Dermatophagoide i Euroglyphidae, które występują głównie w materacach łóżkowych i dywanach, a żywią się złuszczonym ludzkim naskórkiem. Znanymi alergenami są także wydaliny i wydzieliny zwierząt (np. pot, mocz, ślina) oraz pleśń występująca m.in. w łazienkach, kuchniach.

Postępowanie z chorym na ANN obejmuje jego edukację w zakresie niezbędnych informacji dotyczących choroby, postępowanie niefarmakologiczne (np. unikanie dymu tytoniowego, alergenów zawodowych, alergenów zwierząt domowych, płukanie nosa roztworem soli izo- i hypertonicznej) oraz farmakoterapię [1].

W aspekcie farmakoterapii ANN wytyczne polskie i zagraniczne zwracają uwagę na konieczność leczenia choroby w sposób kompleksowy, a nie tylko objawowy [5-7]. Aktualnie w terapii ANN wykorzystuje się:

    • glikokortykosteroidy (GKS),
    • leki przeciwhistaminowe (H1-blokery),
    • leki przeciwleukotrienowe,
    • kromony,
    • leki obkurczające naczynia błony śluzowej nosa,
    • bromek iptratropium [1].

GKS podaje się najczęściej w postaci donosowej, rzadko doustnie (najczęściej prednizolon w dawce 25 mg/5-7 dni, tylko u dorosłych). Donosowe GKS, ze względu na silne działanie przeciwzapalne, są właściwie najskuteczniejsze w leczeniu ANN, efektywnie bowiem zmniejszają blokadę nosa, a w konsekwencji poprawiają jakość życia chorych oraz zdolność koncentracji. Niska biodostępność GKS po podaniu donosowym, szczególnie nowszych preparatów, powoduje, że nie obserwuje się działań niepożądanych charakterystycznych dla tej grupy leków po podaniu np. doustnym (wpływ na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową, wzrost i gęstość mineralną kości).

Do działań niepożądanych najczęściej obserwowanych u chorych leczonych donosowymi GKS należy zaliczyć: podrażnienie błony śluzowej nosa i krwawienie (ustępujące najczęściej samoistnie) [1]. Przy wyborze GKS należy jednak uwzględniać różnice w skuteczności klinicznej oraz parametrach farmakokinetycznych między poszczególnymi preparatami, starej i nowej generacji.

Szczególną ostrożność należy wykazać przy stosowaniu GKS u dzieci. W Polsce po 3 roku życia można stosować jedynie furoinian mometazonu (tabela I) [8]. Ten steroid zdecydowanie więc wyróżnia się najniższym wiekiem rejestracji (w niektórych krajach jest stosowany u dzieci powyżej 2. roku życia) [4].

Tabela I.
Glikokortykosteroidy donosowe stosowane w różnych grupach wiekowych pacjentów [8]

GKS Wiek pacjentów
beklometazon, budezonid, furoinian flutikazonu po 6. r.ż.
propionian flutikazonu po 4. r.ż.
furoinian mometazonu po 3. r.ż.
propionian flutikazonu z azelastyną po 12. r.ż.

Mometazon stosowany donosowo pozwala uzyskać efekt kliniczny u 28% pacjentów już po 12 godzinach od aplikacji (mediana: ok. 1,5 dnia). W przypadku steroidów starszej generacji redukcja objawów występuje dopiero po kilku dniach. Dla bezpieczeństwa terapii przewlekłej istotne znaczenie ma dostępność biologiczna (F) steroidu po podaniu donosowym (tabela II). W przypadku mometazonu jest ona minimalna (F £ 0,5%), co właściwie oznacza brak wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, zarówno u dzieci, jak i dorosłych [4]. Istotnie zredukowana biodostępność donosowo podanego mometazonu oznacza, że stężenie leku jest praktycznie nieoznaczalne we krwi [9]. Dodatkowo, mometazon ma najwyższy stosunek korzyści do ryzyka w porównaniu do beklometazonu, budezonidu, furoinianu flutikazonu i propionianu flutikazonu [4].

Tabela II.
Dostępność biologiczna (F) glikokortykosteroidów donosowych [4]

GKS F
mometazon ≤ 0,5 %
flutikazon < 0,5%
budezonid 33%
beklometazon 44%

Istotnym elementem leczenia ANN, poza zastosowaniem donosowego GKS, jest podanie leku przeciwhistaminowego. Histamina pełni w organizmie wiele korzystnych funkcji, ale jest też mediatorem procesu zapalnego. Amina ta jest wytwarzana w różnych tkankach, m.in. w płucach, błonie śluzowej nosa, skórze i działa na receptory H1, H2, H3, H4.

Wpływając na receptory H1 histamina nasila procesy typowe dla wczesnej fazy reakcji zapalnej, które obejmują: zwiększenie przepuszczalności naczyń błon śluzowych (np. nosa), rozszerzenie naczyń krwionośnych w skórze, skurcz mięśni gładkich oskrzeli. Efektem działania histaminy jest pojawienie się szeregu przykrych objawów, takich jak: świąd, ból, obrzęk, zmiany skórne (wysypka, pokrzywka) i inne. Leki blokujące receptory H1 (H1-blokery) mogą zatem znosić wymienione objawy alergii. Aktualnie możemy podzielić je na leki I i II generacji (tabela III).

Leki pierwszej generacji poza działaniem na receptory H1, wpływają także na receptory cholinergiczne, dopaminergiczne, serotoninowe, alfa-adrenergiczne, co w efekcie prowadzi do niepożądanych działań ze strony ośrodkowego układu nerwowego (senność), przewodu pokarmowego (zaburzenia gastryczne) czy przyrostu masy ciała ze względu na wzrost apetytu (działanie przeciwserotoninowe). Wielokierunkowe działanie tej grupy leków wykorzystuje się oczywiście w terapii stanów przebiegających z niepokojem czy świądem (działanie sedacyjne), ze względu na działanie przeciwwymiotne w chorobie lokomocyjnej i innych kinetozach oraz zaburzeniach funkcjonowania błędnika, a także w przypadkach nadprodukcji wydzieliny w drogach oddechowych.

Leki II generacji blokują wybiórczo receptory H1, co w aspekcie leczenia ANN jest ich istotną zaletą. Pacjenci bowiem nie skarżą się na obniżoną zdolność koncentracji, uczucie zmęczenia, suchość w ustach, czy zaburzenia gastryczne [1, 10].

Tabela III.
Leki przeciwhistaminowe I i II generacji

I generacja Prometazyna
Cyproheptadyna
Dimetynden
Hydroksyzyna
Klemastyna
Antazolina
II generacja Loratydyna
Dezloratydyna
Cetyryzyna/Lewocetyryzna
Azelastyna
Lewokabastyna
Feksofenadyna
Mizolastyna
Ketotifen
Rupatadyna
Bilastyna

Lekiem II generacji, który skutecznie hamuje reakcję zapalną poprzez wybiórcze blokowanie obwodowych receptorów histaminowych H1, jest desloratydyna. Ten aktywny metabolit loratydyny charakteryzuje się także silnym pozareceptorowym działaniem przeciwzapalnym, hamując uwalnianie m.in. IL-3, IL-6, IL-8, TNF, tryptazy, prostaglandyny D2 oraz ekspresję ICAM-1 [4]. Ze względu na brak penetracji do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest pozbawiony działania uspokajającego oraz wywołującego senność [11]. Liczne badania kliniczne potwierdzają jej skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów dorosłych oraz u dzieci.

Ponadto desloratydyna charakteryzuje się korzystnymi parametrami farmakokinetycznymi, takimi jak dobre wchłanianie po podaniu doustnym i długi biologiczny okres półtrwania (t0,5 = 27 h), który umożliwia dawkowanie raz na dobę. Brak wpływu desloratydyny na aktywność glikoproteiny P oraz izoenzymów metabolizujących większość ksenobiotyków: CYP3A4 i CYP2D6, wyklucza jej interakcje z licznymi powszechnie stosowanymi lekami (Tabela 4) [12]. Cetyryzyna, lewocetyryzyna i rupatadyna takie interakcje powodują [4].

Co istotne, nie ma też konieczności zmiany dawkowania desloratydyny u osób starszych [13]. Ekspozycja na lek w różnych grupach wiekowych dorosłych, jaki i dzieci jest podobna [13,14]. W badaniach klinicznych wykazano także brak wpływu pokarmu oraz soku grejpfrutowego na dostępność biologiczną leku, co oznacza możliwość przyjmowania desloratydyny niezależnie od posiłku [15-17].

Metabolizm desloratydyny przebiega na drodze hydroksylacji z utworzeniem aktywnego metabolitu: 3-hydroksydesloratydyny, który następnie ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym [12]. Działania niepożądane leków przeciwhistaminowych, zwłaszcza I generacji, wynikają z penetracji do OUN. Desloratydyna nie przechodzi przez barierę krew-mózg (co potwierdzono w badaniach na modelu zwierzęcym i u ludzi), dlatego nie wywołuje sedacji oraz osłabienia funkcji kognitywnych i psychomotorycznych [17,18]. Jest także lekiem przeciwalergicznym pozbawionym niekorzystnych działań kardiologicznych (nie powoduje arytmii, zmian odcinka QT i QR) [19]. Desloratydyna w badaniach u dzieci w wieku 2-5 lat wykazała się korzystnym profilem bezpieczeństwa, także w aspekcie wyników badań kardiologicznych [20].

Podsumowując, przywrócenie prawidłowych funkcji błony śluzowej nosa jest możliwe po przepłukaniu jam nosa, podaniu donosowym glikokortykosteroidu (np. mometazonu) oraz podaniu doustnym leku przeciwhistaminowego (np. desloratydyny) [2]. Wybór optymalnej kompozycji lekowej powinien wynikać z potwierdzonej in vivo skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania, na co składa się ograniczenie działań niepożądanych oraz korzystne parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leku.

Według najnowszych w ytycznych ARIA w sezonowym alergicznym nieżycie nosa zaleca się stosowanie donosowego GKS, jak i GKS w kombinacji z doustnym lekiem przeciwhistaminowym (ang. oral H1-antistamine; OAH), zwłaszcza przy nasilonych ocznych objawach alergii. Przy stosowaniu przewlekłym rekomendowane są przede wszystkim nowsze leki przeciwhistaminowe – pozbawione działania sedatywnego. Według powyższych wytycznych farmakoterapia całorocznego nieżytu nosa (ang. parennial allergic rhinitis; PAR) powinna opierać się jedynie na donosowym GKS [22].

Tabela IV.
Parametry farmakokinetyczne desloratydyny [12,13,21]

tmax 3 h
t0,5 27 h
wiązanie z białkiem 83-87%
Cmax, 5mg 3,98 µg/L
AUC0-24h, 5mg 56,9 µg/L×h
metabolizm hydroksylacja,
glukuronidacja
wydalanie z moczem 41%
wydalanie z kałem 47%

Fp.o., dostępność biologiczna po podaniu doustnym; tmax, czas wystąpienia stężenia maksymalnego; t0,5, biologiczny okres półtrwania; Cmax, 5 mg, stężenie maksymalne po doustnym podaniu desloratydyny w dawce 5 mg; AUC0 – 24 h, 5 mg, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (dla dawki 5 mg).

Konflikt interesów/Conflict of interest

Autorka współpracuje z firmą Sandoz.

Autor: Edyta Szałek
Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji, Uniwersytet Medyczny, Poznań

Pobierz artykuł w PDF

Piśmiennictwo

1. Zasady Postępowania w alergicznym nieżycie nosa. Wytyczne Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce; 2012.
2. Rapiejko P. Kompleksowe leczenie alergicznego nieżytu nosa. Alergoprofil. 2015;11(1):6-19.
3. Grad A, Bartoszewicz L, Kalicki B, Jung A. Rozpoznanie i leczenie alergicznego nieżytu nosa. Pediatr Med Rodz. 2009;5(3):199-203.
4. Pawliczak R. Alergiczny nieżyt nosa – nowoczesne leczenie w świetle wytycznych. Alergol Pol. 2015;2:106-10.
5. Seidman MD, Gurgel RK, Lin SY. Clinical practice guideline: Allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152:S1-43.
6. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. Allergy Clin Immunol. 2010;126:466-76.
7. Samoliński B, Arcimowicz M (red.). Polskie Standardy leczenia Nieżytów Nosa (PoSLeNN). Stanowisko Panelu Ekspertów PTA. Alergologia Polska 2013;1:1-167.
8. Arcimowicz M. Donosowe glikokortykosteroidy w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Alergia Astma Immunol. 2016;21(1):33-43.
9. Nasometin. Charakterystyka produktu leczniczego.
10. Kiss B. Porównanie leków przeciwhistaminowych I i II generacji w praktyce pediatrycznej. Prakt Lek. 2012;74(11):1-10.
11. Devillier P, Roche N, Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine: a comparative review. Clin Pharmacokinet. 2008;47(4):217-30.
12. Jovesto. Charakterystyka produktu leczniczego.
13. Affrime M, Gupta S, Banfield C, Cohen A. A pharmacokinetic profile of desloratadine in healthy adults, including elderly. Clin Pharmacokinet. 2002;41 Suppl 1:13-9.
14. Gupta S, Khalilieh S, Kantesaria B i wsp. Pharmacokinetics of desloratadine in children between 2 and 11 years of age. Br J Clin Pharmacol. 2007 May;63(5):534-40.
15. Gupta S, Banfield C, Affrime M i wsp. Oral bioavailability of desloratadine is unaffected by food. Clin Pharmacokinet. 2002;41(Suppl 1): 7-12.
16. Banfield C, Gupta S, Marino M i wsp. Grapefruit juice reduces the oral bioavailability of fexofenadine but not desloratadine. Clin Pharmacokinet. 2002;41(4):311-8.
17. Norman P, Dihlmann A, Rabasseda X. Desloratadine: A preclinical and clinical overview. Drugs Today (Barc). 2001 Apr;37(4):215-27.
18. Agrawal DK. Pharmacology and clinical efficacy of desloratadine as an anti-allergic and anti-inflammatory drug. Expert Opin Investig Drugs. 2001 Mar;10(3):547-60.
19. McClellan K, Jarvis B. Desloratadine. Drugs. 2001;61(6):789-96.
20. Salmun LM, Herron JM, Banfield C i wsp. The pharmacokinetics, electrocardiographic effects, and tolerability of loratadine syrup in children aged 2 to 5 years. Clin Ther. 2000 May;22(5):613-21.
21. Ramanathan R, Reyderman L, Su AD i wsp. Disposition of desloratadine in healthy volunteers. Xenobiotica. 2007 Jul;37(7):770-87.
22. Brożek JL, Bousquet J, Agache I i wsp. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines – 2016 version. J Allergy Clin Immunol. 2017;140 (4):950-8.

Zobacz też

Oświadczenie

Wejście do serwisu dla lekarzy i farmaceutów wymaga potwierdzenia oświadczenia widocznego na stronie. Jeśli nie spełniasz wyżej wymienionych warunków, kliknij przycisk Anuluj.

Oświadczam, że jestem lekarzem, farmaceutą lub osobą prowadzącą zaopatrzenie w produkty lecznicze.